抗精神病薬の主要な標的であるドーパミン2型受容体（D2R）がシナプスや行動を制御する機序は不明でした。我々はD2Rによる検出が示唆されていたドーパミン一過性低下に着目し、光による神経活動の観測と操作を駆使し、マウス行動実験とスライス実験の両方からD2Rの機能に迫りました。まず報酬による条件づけ学習行動実験から条件づけ記憶はD1受容体によって実際の経験よりも広がる（汎化）ことを見出しました。この汎化した過剰な記憶が間違っていると側坐核でドーパミン一過性低下が生じ記憶を訂正（弁別）していることを発見しました。さらに脳スライスでD2Rはわずか0.4~2秒のドーパミン一過性低下を検出し、学習の細胞基盤であるスパインの頭部増大を脱抑制により誘発しました。この鋭敏な検出機構と過剰に汎化した記憶の訂正は覚醒剤によるドーパミン過剰で破綻し、D2R阻害薬（抗精神病薬）により回復しました。本研究から脳の新しい学習原理が明らかになり、さらには統合失調症などにおける精神病症状を説明する新しいシナプス仮説が導かれました。
Dopamine D2 receptors in discrimination learning and spine enlargement. Yusuke Iino*, Takeshi Sawada*, Kenji Yamaguchi*, Mio Tajiri, Shin Ishii, Haruo Kasai† and Sho Yagishita†. Nature 579, 555–560 (2020) (*共同筆頭著者、†共同責任著者)
図．本研究により明らかになった汎化・弁別学習のモデルと精神病症状のしくみの新仮説
A. マウスによる条件づけ学習の汎化（過剰な広がり）と弁別（間違った予測の訂正）。B. 定常状態のドーパミンはD2細胞のスパイン増大を抑制したが、ドーパミン一過性低下によりスパイン増大が起こった。C. 報酬によるドーパミン上昇はD1細胞のスパイン増大を起こし、汎化学習を担う。しかし、予想した報酬がもらえないとドーパミン一過性低下が生じ、D2細胞のスパイン増大が起こり、弁別学習が起こる。D. 側坐核には嫌悪刺激でドーパミン上昇が起こる部位があり、同様な汎化弁別学習をしている可能性がある。本来無関係な人にも汎化した嫌悪刺激による連合学習は通常はD2細胞によって訂正されているが、ドーパミン過剰により訂正機能が障害されることが被害妄想の原因となる可能性が新たに考えられた。
